| 
Предписания по лечению лейциноза PDF Print E-mail
Written by Rebecca S. Wappner, M.D.   
Rebecca S. Wappner, M.D., Riley Hospital for Children, Indeanapolis, Indiana

Симптомы лейциноза появляются в результате накопления в жидкостях тела

1.     Аминокислот с разветвленными цепями (BCAA: branched-chain amino acids): лейцина, валина и изолейцина.

2.     Кето-кислот (2-оксикислот): альфа-кетокапроатовой, альфа-кетометилвалериановой, альфа-кетовалериановой кислот.

3.     Аллоизолейцина – диагностического маркера, который является производным метаболизма изолейцина.


Аминокислоты с разветвленной цепью (ВСАА)

1.     Незаменимые аминокислоты – блоки для построения тела.

2.     Используются для построения:

   А. Тканей тела (особенно скелетных мышц – до 35%)

   Б. Глюкозы (gluconeogenic)

   В. Кетоновых тел (ketogenic)

      (1) Жирные кислоты и холестерол (используются в синтезе гормонов)

      (2) Энергия


Лейциноз является результатом

1.     Уменьшения активности энзима альфа-кетоациддегидрогеназы (BCKD: Branched-Chain a-Кetoacid Degydrogenase).

2.     BCKD – большой комплекс молекул с 6 компонентами, которые кодируются 6 разными генами.

А. Карбоксилаза (тиамин ко-фактор).

  (1) Альфа-субъединица (Е1альфа), 22 мутации

     (а) Классическая форма: Меннониты и др. в Америке

     (б) Промежуточная форма: Испания.

  (2) Бета-субъединица (Е1бета), 7 мутаций.

     (а) Промежуточная и перемежающаяся (Intermittent) формы

     (б) Французские канадцы, Афро-Американцы и белые.

Б. Трансацилаза (Е2), 28 мутаций, Япония.

В. Дегидрогеназа (Е3), 5 мутаций

  (1) Япония (Ашкенази)

  (2) Восточно-европейские евреи.

Г. Киназа (активатор).

Д. Фосфорулаза (инактиватор).


История

1.     1954 Первые удачные попытки анализа аминокислотного спектра.

2.     1954 Menkes, Hurst, Craig: первые описания лейциноза, идентифицирован специфический запах мочи

3.     1960 Dancis: продемонстрировал дефицит декарбоксилирования ВСАА.

4.     1964 Snyderman: разработал ВСАА-урезанную диету; определил количество ВСАА, необходимое для тела.

5.     1971 Scriver: описал тиамин-зависимую форму лейциноза.

6.     1976 Становится доступной идентификация органических кислот.

7.     1978 Reed: очистка BCKD

8.     1980-ые Изучение молекулярной генетики и идентификация субъединиц энзима (BCKD)

9.     1990-ые Morton: улучшение лечения.

 

Типы лейциноза 

1.   Классический – менее чем 2% нормальной активности энзима
А. Самый тяжелый тип, встречается чаще остальных типов лейциноза.

Б. Лейцин накапливается сильнее, чем остальные ВСАА.

В. Симптомы – обычно проявляться на 4-7 день жизни.
  (1) Сонливость

  (2) Плохой сосательный рефлекс

  (3) Уменьшение потребления молока

  (4) Потеря веса

  (5) Неврологическая симптоматика.

     (а) Усиленный или ослабленный мышечный тонус

     (б) Ненормальные движения (дистония)

(6) Кетоацидоз (положительный DNFH-тест)

(7) Запах кленового сиропа (обнаруживается сначала в ушной сере, затем в моче)

(8) Судороги, кома, отек мозга, смерть.
Г. Даже в местах, где проводится скрининг новорожденных, некоторые младенцы проявляют симптомы заболевания раньше, чем результаты теста становятся известны.


2.   Промежуточный – 3-30% от нормальной активности энзима.
А. Менее тяжелая форма, реже встречается.

Б. Симптомы проявляются позже; диагноз может быть не выставлен до 5 месяцев - 7 лет, когда задержка в развитии становится очевидной.

В. Все ВСАА накапливаются, но уровень лейцина не такой высокий как у больных с классическим типом лейциноза.

Г. Тяжелая энцефалопатия обычно не проявляется в период новорожденности.
Д. Нарушения развития, запах кленового сиропа, судороги.


3.   Перемежающийся
– 5-20% от нормальной активности энзима.
А. Менее тяжелая форма, реже встречается.

Б. Обычно в период новорожденности симптомы отсутствуют.

В. Эпизоды острого нарушения метаболизма обычно начинаются в возрасте от 5 месяцев до 2 лет.
(1) Начинается кетоацидоз, гипогликемия.

(2) В течение этих эпизодов:
(а) Нарушения походки и координации

(б) Сонливость

(в) Изменения поведения

(г) От мочи пахнет кленовым сиропом
(3) Завышенные уровни ВСАА наблюдаются только во время этих эпизодов.
Г. Рост и развитие обычно в норме.


4.   Тиамин-зависимый тип – 30-40% от нормальной активности   энзима.
А. Похож на промежуточный и перемежающийся типы, но реже   встречается.

Б. Обычно в период новорожденности симптомы отсутствуют.

В. Эпизоды острого нарушения метаболизма могут начаться в младенчестве или раннем детстве.

Г. Завышенные уровни ВСАА наблюдаются только во время этих   эпизодов.

Д. Нарушения развития возможны.

Е. Отвечает на тиамин в дозах 100-150 мг\день

5.
   Е3-комбинированный тип (недостаток дегидрогеназ: BCRD, пирувата и 2-оксиглутарата).
А. Похож на промежуточный тип; очень редкий (4 или 5 описанных случаев)

Б. Симптомы могут проявляться в период новорожденности, но чаще проявляются позднее.

В. Симптомы включают тяжелый лактоацидоз.

Г. Накопление молочной кислоты и 2-оксиглутарата.

Лечение (Классический тип)

1. Острый кризис новорожденности или острый метаболический кризис:

А. Цели: сохранять контроль над уровнем лейцина путем подачи достаточного количества калорий и специальной медицинской формулы, чтобы остановить катаболизм (разрушение собственных запасов тела).

Б. Гиперкалорийное питание – наиболее предпочтительный подход, используемый сегодня, вместо диализа, используемого в прошлом.

В. Наблюдать уровень лейцина каждые 12 часов во время проведения лечения.

Г. Прекратить все способы поступления натурального белка, включая грудное молоко или молочные смеси.

Д. Начать кормление специальной медицинской смесью гидролизатом), не включающей ВСАА. Использовать желудочный зонд, если пациент не может сосать из-за плохого сосательного рефлекса.

Е. Добавлять лейцин в диету в форме обычной молочной смеси или обычной еды, только когда уровень лейцина станет нормальным.

Ё. Если ребенок не переносит гидролизат, использовать специальную смесь для внутривенного питания с низким содержанием ВСАА (TPN).

Ж. Давать дополнительно аминокислоты.
(1)    Изолейцин и валин. (Уровень этих аминокислот связан обратной зависимостью с уровнем лейцина; могут защищать мозг от высокого уровня лейцина; важно для предотвращения дефицита этих аминокислот.)

(2)    Тирозин (так же уменьшает уровень лейцина.)

(3)    Глутамин и аланин (уровень их нейротрансмиттеров в мозге очень мал, если повышен лейцин.)
З. Могут понадобиться:
(1)    Внутривенный раствор липидов 20% для поднятия калорий

(2)    Внутривенный раствор инсулина (помогает глюкозе поступать в клетки).

(3)    Внутривенный Propanolol (антагонист котехоламина).
И. Отек мозга (обычная причина смерти) должен быть предотвращен.
(1)    Изменения поведения – важное предупреждение.

(2)    Использовать гипертонический солевой раствор (обычная соль, диуретики, Mannitol).

2. Лечение асимптомных новорожденных с лейцинозом (диагностированных раньше проявления клинических симптомов):
A.     Начать питание специальной медицинской смесью (гидролизатом), чтобы избежать катаболизма.

B.     Потребление лейцина в начале лечения: ноль.

C.     Добавлять глутамин, аланин, соль.

D.     Добавлять изолейцин и валин.

E.     Давать тиамин, 10 мг/кг ежедневно для проверки на тиамин-  зависимость, (если больной не относится к Меннонитам).

F.     Ежедневно наблюдать уровни ВСАА крови.

G.     Добавить в диету лейцин, когда уровень лейцина в крови нормализуется.

3. Долговременное лечение лейциноза.
А. Требует специального медицинского питания (гидролизата) для снабжения организма белком в количестве 2-2,5 г/кг/день.

Б. Диета с пониженным содержанием лейцина – только количество нужное для роста.
(1) Изменения потребления лейцина с возрастом – в период младенчества чаще используется количество в мг на кг веса.

(2) В возрасте 2-3 года количество потребляемого лейцина составляет 300-600 мг/день, таким оно остается в течение жизни.

(3) Выбирайте и используйте постоянно один справочник по питанию.
(а)  Количество лейцина в продукте варьирует в разных   справочниках.

(б)  Лейцин может измеряться в мг или в дозах (exchanges).
В. Добавки изолейцина и валина.
(1) Для поддержания уровня необходимого для роста и для предотвращения дефицита.

(2) Для защиты от высокого уровня лейцина.
Г.  Добавки аланина и глутамина для предотвращения низких уровней этих двух аминокислот.

Д.  Добавляйте пищевую соль (хлорид натрия), чтобы компенсировать высокие потери соли через почки, особенно, если уровень лейцина высок.

Е.  Избегайте долговременных низких уровней ВСАА – это приводит к замедленному росту, уменьшению аппетита, развивается сыпь и кожные инфекции.

4.  Поддерживайте адекватный уровень поступления калорий – основное правило при лечении лейциноза.
А. Это способствует росту и предупреждает катаболизм.

Б. Вначале калории должны поступать из гидролизата, позднее из «взрослой» еды.

В. Количество калории должно зависеть от возраста и активности.
5.  Тиамин.
А. Давайте примерно 10мг/кг ежедневно (50-300 мг в день) в течение как минимум трех недель в качестве пробного курса.

Б. Меннониты с классической формой лейциноза – не тиамин-зависимый тип.

6.  Анализы крови.
А. Для количественного измерения ВСАА используется кровь из вены или кровь из пальца (анализ на карточках с фильтровальной бумагой).

Б. Быстрое получение результата очень важно.

В. Делайте анализ еженедельно первые 6-12 месяцев, затем – в зависимости от толерантности к лейцину.

Г. Делайте анализ всякий раз, когда подозреваете повышенные уровни ВСАА.

Д. Делайте анализ после изменения диеты.

7.  DNFH (2,4-динитрофенилгидразин).
А. Обычно бывает положительным, когда лейцин накапливается выше 450 mmol/л (6 мг/дл).

Б. Лучше брать для анализа образец утренней мочи.

В. Делать ежедневно в начале лечения.

Г. Делайте ежедневно во время болезни или когда подозреваете накопление уровней ВСАА.

8.  Путешествия.
А. Составьте план ежедневного питания заблаговременно.

Б. Возьмите достаточное количество добавок,(учитывая возможность болезни).

В. Изучите маршрут, узнайте расположение детских больниц, медицинских центров и тд.

Г. Позвоните специалисту в зоне вашей поездки и предупредите о возможном обращении.

Д. Имейте при себе «Информационное письмо» от вашего доктора, включающее достаточно информации для ускорения действий специалистов местной скорой помощи.

9.   Уход во время болезни.
А. Имейте план диеты на случай болезни. Своевременно вносите туда изменения.

Б. Обычный план: давать специальную медицинскую еду (гидролизат) и увеличенные дозы изолейцина и валина. В качестве дополнительной жидкости можно давать гидролизат, но не чистую воду!

В. Потребление лейцина из обычной пищи свести к минимуму/нулю.

Г. Давать дополнительные калории!!!

Д. Обычное лечение текущего заболевания (антибиотики при отите и тд.)

Е. Zofran может помочь при тошноте и рвоте (не успокоительное средство, но останавливает сигналы рвоты, идущие от стволовой части мозга).

Ё. Если нет улучшения в течение 12 часов или появились симптомы ухудшения – обращайтесь к помощи специалистов.

Результаты лечения.
1.  Наилучшие результаты наблюдаются у младших братьев и сестер пациентов с лейцинозом, диагностированные при рождении и у тех пациентов, которые были диагностированы и помещены на диету в течение 10 дней.

2.  Пациенты, диагностированные и получившие адекватное лечение позднее, чем 14 дней от рождения редко имеют хорошие результаты.

3.  Примерно 1/3 имеет IQ в пределах 90 (норма); 1/3 имеет IQ от 70 до 90 (пограничное значение); и ещё 1/3 имеет IQ ниже 70 (испытывающие затруднения).

4.  Часто встречаются проблемы с концентрацией внимания и обучаемостью.

5.  Могут иметь место проблемы с крупной моторикой (иногда серьезные, подобные тем, что возникают при церебральном параличе).

6.  Могут потребоваться специальное обучение и реабилитация.

7.  Строгий диетический контроль потребуется на протяжении жизни.
(а) Взрослые пациенты, нарушающие строгую диету могут иметь проблемы с «дисмиелинезацией», что приводит к нарушению функций.

(б) Улучшение может быть достигнуто после возвращения к строгой диете.
Семья.
1. Консультация генетика: семья имеет 1 из 4 шансов на рождение ещё одного ребенка с лейцинозом с каждой последующей беременностью.
(а) Пренатальная диагностика доступна в настоящее время.

(б) Ранняя диагностика и лечение в период новорожденности улучшают исход лечения.
2. Анализ на наличие мутантного гена у носителя доступен в настоящее время.
(а) Если генная мутация у конкретной семьи известна.

(б) Если семья относится к Меннонитам (Швейцария/Германия).

График иллюстрирует скорость роста в первый год жизни, особенно в первые 6-8 месяцев. Вот почему количество белка в пересчете на килограмм веса более важено в младенчестве, нежели в другое время жизни. В возрасте 8-12 месяцев рост заметно замедляется и анализы крови необходимы в этот период. Увеличение скорости роста наблюдается и в подростковом возрасте, но это не сравнимо с ростом в младенческий период.
Comments (0)
Only registered users can write comments!

!joomlacomment 4.0 Copyright (C) 2009 Compojoom.com . All rights reserved."

Last Updated on Friday, July 24 2009 04:42
 

Related Links

Related linksFollow MSUD related links for more information about specific topics. These include information on diet, nutritions, medical foods, associations, organizations and research.

Visit Related Links

Make a donation

DonationThe MSUD Family Support Group is a 501(c)(3) non-profit organization with no paid staff. Funds are needed for genetics research, diet, related behaviors and on-going studies for improved treatment.

Make a Donation

Physician Network

Physician networkHelp introduce your primary professionals. Currently we are in need of contacts for the following locations: India, United Kingdom, Australia, USA (Midwest), South America.

See the Physician Directory

MSUD Forum

Have a sayOpen to members only, the official MSUD forum is the place for sharing knowledge and asking questions. We encourage members to use this resource for better management of MSUD.

Visit the Forum

MSUD Events

Current eventsGet up, get out. Find local events in your town or across the world. Find something fun, informative, and healthy to enjoy. Browse the listings, or post an event in your location.

See current Events

Diet Wise

Low Protein FoodsBrowse the various recipes for low-protein foods and information. You can also submit your own receipe to share with our MSUD community.

See the Recipes


© 2017 MSUD Family Support Group

The information presented on this web site is for educational purposes. It does not replace medical consultation. The MSUD (Maple Syrup Urine Disease) Family Support Group is not liable for the application of this information or any errors therein.

Stay Connected!
 
Footer Logo